Le lycée est dessiné en 1883 par l’architecte Lheritié, prévu à l’ origine pour accueillir des garçons. La première pierre a été posée par le président de la République Sadi Carnot et la construction est terminée en 1893.
Les dimensions du bâtiment sont impressionnantes. Son architecture est caractéristique de la IIIème République. La façade, se compose de deux pavillons et s’élève sur trois niveaux. Au dessus du bâtiment central se dresse un toit pyramidal. Son jardin, le jardin Jayan est ouvert en 1887.
Le lycée tient son nom du savant français Bernard Palissy, qui est probablement né à Agen en 1510 et mort à Paris en 1590.Il est connu pour ses œuvres de poterie, sculpture, etc. Il figure parmi les 11 Illustres d’Agen.
Des travaux ont été récemment réalisés pour l’adapter au XXIème siècle mais on a toujours veillé à préserver son architecture.
Le lycée s’est ensuite transformé en hôpital militaire pendant les deux guerres mondiales.
